常用六种他汀类药物区别

作者：王珊珊 西城区什刹海社区卫生服务中心

动脉粥样硬化性心脏病是人类，特别是中年以后常见心血管病，血脂异常是动脉粥样硬化最重要的发病因素，他汀类药物是目前使用比较广泛的一类调脂药物。 目前国内现有他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀以及匹伐他汀。

常见六种他汀类药物有何异同？

上述前六种他汀类药物在药理作用及不良反应方面有哪些共同点？ 在药动学结构特点方面有哪些差异？哪些药物半衰期较长？ 上述前六种他汀类药物降低 LDL-C 的幅度有何差异？

 
他汀类药物的共同点

1.  药理作用： 他汀类药物通过抑制体内胆固醇合成过程中的羟甲戊二酰辅酶（AMG-CoA）还原酶，促进低密度脂蛋白（LDL）的代谢和增加高密度脂蛋白（HDL-C）的浓度，除此之外还有抗炎、稳定斑块、改善内皮细胞功能、改善左心室功能以及抑制免疫反应等效应。
2. 不良反应： 他汀类药物耐受性好，一般不良反应口干、腹痛、便秘、流感样症状、消化不良、转氨酶升高、肌病等 。

他汀类药物异同点

1. 药动学结构特点

2. 降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）幅度特点 根据循证医学的证据，LDL-C 是调脂治疗的首要目标，多项随机双盲一级和二级预防临床试验表明，他汀类药物能够有效降低 LDL-C 水平，随着 LDL-C 水平幅度降得越低，药物疗效越好，心血管事件发生率越低。 对于稳定性冠心病患者 LDL-C 的目标值＜2.6 mmol/L（100 mg/dl）。对于极高危患者（确诊冠心病合并糖尿病或急性冠状动脉综合征），治疗目标 LDL-C＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）。而不同他汀类药物降低 LDL-C 的幅度不一样，现总结如下：

注：高强度：他汀类每日剂量降低 LDL-C ≥ 50%；中等强度：他汀类每日剂量降低 LDL-C：30%～50%；低强度：他汀类每日剂量降低 LDL-C＜30%。

各类他汀药物在结构和体内药动学过程方面有哪些差异？

结构差异

化学结构的差异使得各药物在理化性质及体内药代动力学过程均有不同。他汀类药物结构中均有羟甲基戊二酸活性结构，但是存在形式不同。根据结构改造的先后顺序可以分为三代。
第一代包括洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀。洛伐他汀最初自土曲霉菌培养液中分离而得。辛伐他汀是通过对洛伐他汀进行结构改造后得到的半合成品。二者均为非活性内酯环型药物，脂溶性较强，本身无活性，需要在体内代谢成相应的开环结构后才能起效。普伐他汀亦是通过对洛伐他汀的结构改造而得，但是以盐的结构存在，属于开环羟基酸型，水溶性较强，本身即为活性药物。
第二代包括氟伐他汀，是第一个全人工合成的他汀类药物，结构与前三种他汀类明显不同，是以氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯而得的衍生物，无需代谢转化就具有药理活性。
第三代为人工合成的对映体，包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。阿托伐他汀与氟伐他汀一样，均含有氟苯环和氮杂环。二者与洛伐他汀和辛伐他汀相比，水溶性增加，脂溶性降低。瑞舒伐他汀为氨基嘧啶衍生物类，亦兼有水溶性和脂溶性。匹伐他汀是新一代他汀类药物，通常以钙盐的形式存在，于 2009 年在中国上市，该药在他汀类药基本结构中引入氟苯基和环丙基烷基侧链，更加增强了调节和改善 HMG-CoA 抑制剂的作用。

体内药动学过程差异

他汀类药具有广泛的首关效应，口服生物利用度不高，约为 5%~30%，匹伐他汀口服生物利用度可达 80%。 常用他汀类药物的药动学比较见表 1。除普伐他汀、氟伐他汀的代谢产物无活性外，其余他汀类代谢产物均有活性，其中阿托伐他汀活性代谢物的作用占总抑制作用的 70%。氟伐他汀血浆半衰期短，仅 30 min，在血液中停留时间较短，因此肌病发生率要低于其它他汀类。阿托伐他汀、瑞舒伐他汀的血浆半衰期较长，因此给药时间可以不受限制，其余他汀类药物则适宜晚上给药。
他汀类药与其他药物的相互作用
他汀类药与其他药物的相互作用大多通过对肝脏药物代谢酶的影响而产生。普伐他汀代谢不需要肝药酶参与，因此药物相互作用发生率最低。瑞舒伐他汀药物和匹伐他汀相互作用发生率也较低，匹伐他汀的环丙基侧链使其避免经过 CYP3A4 代谢，仅有极少部分经 CYP2C9 代谢。而相反，辛伐他汀和洛伐他汀药物相互作用发生率最高。患者如若正在使用经 CYP3A4 代谢的药物，则应选用非 CYP3A4 途径代谢的他汀类药物，或者，错开药物给药时间，也不失为减少相互作用发生率的明智之举。 特殊患者用药时的差异 所有他汀类药物均为妊娠 X 级用药，禁用于孕妇。 他汀类药物多经肝脏代谢，肾脏或粪便排泄，肝肾功能不全患者使用时需要引起注意。值得一提的是，无论哪种他汀类药物，不良反应发生率有随剂量增加而增加的趋势，使用过程中需要予以注意。