胃肠道不良事件与HCQ浓度之间的关系

作者：孟媛 北京市朝阳区六里屯社区卫生服务中心(北京城建老年病医院)

每天接受400、800和1,200 mg HCQ治疗的患者的血液DHCQ浓度。DHCQ浓度在HCQ给药的前3周上升到一个稳定期。第6周后，每天接受800和1200mg HCQ的患者的血DHCQ浓度下降到与每天接受400 mg HCQ的患者相似的水平。

本研究没有计算ACR 20%改善反应的数据，因此Paulus标准是那些作为本研究的主要结果衡量指标。在为期24周的研究中，达到Paulus 20%改善标准的患者比例。一般来说，在所有剂量组中，达到Paulus 20%改善标准的患者比例在第1-5周随着时间增加，在第5周后趋于稳定，当50-70%的患者达到了保卢斯20%的改进标准。6周后，在400 mg HCQ剂量组中，达到Paulus改善标准的患者比例在第24周时稳步上升到70%。值得注意的是，超过第6周的临床数据来自于开放标签的延长治疗期，因此必须在这种背景下非常谨慎地看待。血药浓度-效应分析仅限于第1-6周（在双盲给药期间），此时所有患者均根据Paulus 20%改善标准分析其对治疗的反应。

我们研究了达到Paulus 20%改善标准的患者比例与第5周和第6周稳定状态时血液HCQ、DHCQ、DCQ和BDCQ浓度之间的关系。在单独的单因素逻辑回归分析，血液DHCQ（P0.001）和DCQ（P0.030）浓度显著相关的保卢斯改善标准，和血液HCQ（P0.027和0.021）浓度接近统计学意义（P值小于0.01需要有统计学意义，占多重比较）。利用正向条件方法，假设基于单变量分析的预测因子的层次结构，血液DHCQ是进入回归模型的唯一变量（P0.001）。进一步添加其他药物代谢物浓度并没有改善回归预测（不在方程中的变量，如HCQ、DCQ、BDCQ的P值范围为0.086~0.955）。观察到的达到Paulus 20%改善标准的患者比例与250 ng/ml增量间隔下的血DHCQ浓度之间的关系。

在早期的临床试验中，我们发现，虽然不良事件经常发生，但几乎没有证据表明HCQ剂量与不良事件之间存在关系。然而，研究发现，在0-6周，与400 mg组相比，800 mg和1200mg组恶心、呕吐和腹痛的发生率更高。本研究进行了进一步的分析，以确定不良事件和稳态浓度之间是否存在关系，使用的汇总数据来自第5周和第6周。除胃肠道并发症外的不良事件（即神经、眼科、泌尿生殖系统、过敏、心血管、肌肉骨骼、传染病、疾病、心理和血液系统）在P0.01显著性水平上与第5和6周的HCQ或代谢物血液浓度（DHCQ、DCQ或BDCQ）无关（P0.10–0.89）。40种测试关系中有2种接近统计学意义。在第3-24周，神经系统副作用与较高的血液HCQ浓度相关（P为单个周，0.012–0.060，P为趋势0.03）。肌肉骨骼不良反应与较低的血药DCQ浓度（P0.05）相关（数据未显示）。由于适当的统计alpha水平是0.01，，而且由于40个重复测试中有2个将偶然接近0.05，因此后2个发现没有被进一步考虑。

在之前的研究中，鉴于0-6周发现剂量依赖性的胃肠道副作用，我们研究了胃肠道不良事件（主要是恶心、呕吐、消化不良、腹痛或腹泻；还有3例胃肠道出血/溃疡）与1-6次就诊（筛查、发作、基线和治疗1、2和3周）期间HCQ、DHCQ、DCQ和BDCQ血浓度之间的关系。第1周报告胃肠道不良事件的患者比例与（第4周）的血HCQ浓度相关(P0.005)和第2次（第5次）（P0.001)，并在第3周（第6次）接近显著性（P0.021)。在对第1-3周（第4-6次随访）的数据进行的汇总单因素分析中，胃肠道不良事件与较高的血液水平相关该时间的HCQ浓度（P0.001），与血液DHCQ、DCQ或BDCQ浓度无关（P值范围为0.11至0.30）（数据未显示）。在第1、2、3周期间，报告胃肠道不良事件的患者比例与血药HCQ浓度之间的关系。

我们使用第8-24周的汇总数据，研究了眼科不良事件与HCQ及其氧化代谢物的血药浓度之间的关系。采用正向条件逻辑回归分析评估眼病与血液HCQ、DHCQ、DCQ和BDCQ浓度之间的关系。与未报告眼部不良事件的患者相比，报告眼部问题的患者的血BDCQ浓度有更高的趋势（P0.036）。虽然各种眼部问题的汇编可能与视网膜病变的主要并发症和更罕见的并发症没有具体的关系，但它仍然可能让患者感到担忧。无临床视力丧失。本研究中发现并归因于HCQ治疗的具体眼科不良事件如下：视野异常（n5）、色觉异常（n5）、Amsler网格异常（n2）、中央凹反射异常（n3）、色素增加（n5）、椎间盘异常（n1）、黄斑异常（n4）和视力下降（n1）（特定个体可能发生1个事件）。