肠道菌群与代谢性疾病

作者：欧小虹 北京市海淀医院

肠道菌群影响因素与代谢病关系：许多研究表明早期肠道菌群变化对于宿主代谢 有长期作用。出生后第一年的生活对个体肠道微生 物组成有关键影响。出生6个月婴儿使用抗生素提 高了7岁时超重风险。另一项研究发现，超重青少年对饮食和运动减肥计划的反应依赖于治疗前初始微生物群。类似的，小鼠断奶前使用抗生素导致肥胖和成年后代谢性疾病。
饮食影响肠道菌群。动物和人类研究均表明24 h内急性饮食改变引起肠道菌群明显变化。无菌小鼠对饮食诱导肥胖的抵抗依赖于饮食中宏量营养素结构，进食无蔗糖的高脂饮食可以导致其肥 胖发生。饮食脂肪来源也很重要，常规小鼠喂养含猪油高脂饮食导致肥胖，如果转为富含多不饱和脂肪酸的鱼油则不出现肥胖。Turnbaugh研究团队还证明不管何种基因型小鼠，给予高脂肪高糖饮 食均影响了菌群结构，这表明饮食对肠道菌群的影响甚至可以凌驾于宿主遗传学之上。近来报道表明肥胖者和瘦者对食物能量应答存在差异。这些发现可以帮助理解肠道菌群和饮食之间的相互作用，说明一方面代谢紊乱肠道菌群发生改变，影响了食物能量吸收，另一方面饮食也改变了肠道菌群可能导致代谢病发生。减重手术引起了微生物群显著改变。17名肥胖T2DM接受了非外科十二指肠空肠造口吻合术，体质量和糖化血红蛋白均改善，同时伴有小肠粪菌数量的改变。代谢手术减少了产生丁酸细菌的丰度，提高蛋白质细菌丰度，表明了旁路手术后一些有益的代谢效应可能通过改变肠道菌群介导。
抗生素的使用对肠道微生物的普遍影响也越来越受关注。广谱抗生素可以显著降低糖尿病小鼠的空腹血糖水平以及肠道菌群多样性。万古霉素治疗降低了代谢综合征患者产丁酸细菌的丰度，降低了胰岛素敏感性。一些药物可能通过影响肠道菌群发挥作用，反过来肠道菌群也可能影响患者对于药物的反应。健康人或 T2DM者服用二甲双胍前后的肠道菌群变化的显著特征一致。具备拟杆菌型的患者服用阿卡波糖后胰岛素抵抗显著改善，但是普氏菌型的患者则未见明显效果。拟杆菌型的降糖外获益也要比普氏型的患者明显。一些中药对肠道菌群的影响也越来越得到关注。盐酸小檗碱治疗降低了T2DM患者厚壁菌，提高了乳酸杆菌和拟杆菌。 目前，不同肠道共生菌特征对药物疗效的不同反应机制尚未明确，将是靶向肠道的代谢病治疗亟待解决的新问题，同时也给代谢病的精准治疗带来 新的方向。24 h昼夜生物节律几乎参与所有生命形式的代谢稳态调节，如喂养与禁食，活动与睡眠等，并协调多个组织的生理反应，以最大限度地提高代谢适 应。现代人类行为与我们祖先所适应的昼夜自然规 律越来越脱节，比如时差和倒夜班工作，均提高代谢紊乱的发生。肠道菌群帮助肠道和外周器官建立合适水平的生物钟基因表达。抗生素治疗、HFD 改变了生物钟基因表达。抗生素治疗的小鼠表现出代谢异常，包括体质量增加、肥胖增加和血糖升高，这些与观察到的生物钟改变相对应。
总之，饮食、宿主基因、代谢状态等都是肠道菌群结构的驱动因素，这些因素之间的相互作用可能 是个体肠道微生态学的主要决定因素。
针对肠道菌群治疗代谢性疾病：在代谢性疾病中应用益生菌和益生元调节肠道菌群和改善宿主代谢已经被广泛研究。某些细菌种类，如双歧杆菌已经证明能改善葡萄糖稳态，减少体质量增加和脂肪量，恢复葡萄糖介导的高脂饮食小鼠胰岛素分泌。罗伊乳杆菌促进肥胖伴糖耐量异常患者胰高血糖素释放提高胰岛素分泌。Goodrich等证实克里斯滕森菌科家族成员，可能有益生菌作用，预防肥胖。FMT是重塑肠道微生态 系统的有效途径。尽管手术操作需要不断改进，所涉及的机制也需要进一步的探索，FMT在代谢性疾病仍然具有较广的治疗前景。
益生元是通过选择性刺激细菌生长和激活一种或有限数量的结肠细菌影响宿主的有益食物成分。益生元由低聚糖或者短链多糖组成，通常存在普通食品，如蔬菜和全麦谷物，也可添加在酸奶中。包括果糖－低聚糖，菊粉(长链果糖－低聚糖) ，半乳糖－低聚糖等，由肠道微生物转化为SCFAs并同时选择性刺激结肠细菌增殖。益生元刺激双歧杆菌生长可以提高葡萄糖耐量，改善胰岛素分泌，降低肝脏、肾脏和血脂水平，缓解炎症状态。联合聚葡萄糖和乳酸双歧杆菌B420 治疗降低了高脂喂养小鼠紫单胞菌丰度。这种膳食补充 剂能抑制小肠辅助T细胞17( Th17)细胞浸润，预防代谢炎症与2型糖尿病。然而，也有许多研究表明益生元干预仅仅轻度改善甚至没有改变代谢紊乱。益生元可以改善健康人胰岛素敏感性，但是在一项女性肥胖治疗中没有明显效果，这可能是由于与小鼠相比人类益生元使用剂量相对较低，也说 明益生元对机体代谢改善效应存在个体差异，需要采取个体化治疗方案。 益生元和益生菌在代谢性疾病和相关病理中的作用需要进一步的探索。尤其是关于益生菌和益生 元治疗合适剂量和适用人群研究十分有价值，可以帮助我们理解针对肠道菌群干预应答的差异，以及基因、环境、肠道菌群等因素对治疗的影响。