使用抑制剂导致潜在的严重骨髓和胃肠道毒性的研究

作者：卢彩艳 北京市朝阳区六里屯社区卫生服务中心(北京城建老年病医院)

Lumiracoxib是一种选择性环加氧合酶-2抑制剂，对骨关节炎和急性疼痛的对症治疗有效。鲁米拉昔布发生心血管事件的风险与非类固醇抗炎药相似，但对其肝毒性的担忧导致全球市场退出或未获批准。最近的一项全基因组研究发现了来自MHCII类区域的几个SNP，这些SNP显示出与发光线虫肝毒性强相关。精细定位发现，它与一个常见的HLA单倍型，最显著的等位基因比值比有很强的相关性。氟氯西林帝力的和发光线虫肝毒性的常见HLA单倍型也有可能影响其他药物对帝力的发生率。

伊立替康是一种有效的DNA拓扑异构酶I抑制剂，用于治疗结肠直肠癌和肺癌。伊立替康在肝脏中通过羧酸酯酶转化为其活性代谢物SN-38。然而，高水平的SN-38会导致严重的副作用，包括15-20%的患者严重骨髓抑制，20-25%的患者接受伊立替康治疗的患者严重迟发性腹泻。骨髓抑制和腹泻都可能是由于SN-38抑制了快速分裂的骨髓造血细胞和胃肠道上皮细胞中的药物靶点。SN-38通过UGT1A1和其他葡萄糖醛酸化代谢，在较小程度上，其他结合的SN-38通过ABCC2（多药耐药蛋白2）和可能的其他几种转运体分泌到胆汁中。胆汁中大部分结合的SN-38在被肠葡萄糖醛酸酶裂解后被重新吸收，形成SN-38的肠肝循环环。

UGT1A1具有高度多态性。在伊立替康治疗中，携带UGT1A1变异等位基因的个体可能面临潜在的严重骨髓和胃肠道毒性，因为SN-38的葡萄糖醛酸化减少和活性代谢物的高水平积累。UGT1A1*28多态性在UGT1A1启动子中携带7个TA重复序列，而不是6个，导致UGT1A1表达显著减少（30-80%）和SN-38的葡萄糖醛酸化减少。UGT1A1*28等位基因为纯合子或杂合子的患者的SN-38水平升高，因此，如果使用正常剂量的伊立替康治疗癌症，则容易产生SN-38的骨髓和胃肠道副作用。因此，FDA建议患者对UGT1A1*28多态性进行基因分型，并在伊立替康治疗前相应调整剂量。除了UGT1A1，ABCC2的多态性似乎会影响伊立替康相关性腹泻的发生率。单倍型ABCC2*2与血液中伊立替康清除率较低有关，可能是由于通过ABCC2肝胆内SN-38葡萄糖醛酸分泌减少，从而减少了肠上皮细胞对肠内SN-38的暴露。在携带ABCC2*2等位基因但没有UGT1A1*28等位基因的患者中，严重腹泻显著减少（比值比为0.15）。在携带至少一个UGT1A1*28等位基因的患者中未观察到这种减少（优势比为1.87）。因此，ABCC2*2的存在与伊立替康引起的腹泻风险降低相关。

他汀类药物-辛伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀抑制HMG-CoA还原酶以降低LDL蛋白胆固醇水平，使LDL蛋白胆固醇水平每降低40 mg/dl，心脏病发作、中风和血管重建术的发生率降低约五分之一。另一方面，在少数接受他汀类药物治疗的患者中，他汀类药物会引起肌病（与肌酸激酶水平升高相关的肌肉疼痛和虚弱）。他汀类药物引起的肌病偶尔会发展为横纹肌溶解（肌肉破裂和肌红蛋白释放），这可能导致肾功能衰竭和死亡。

辛伐他汀作为一种非活性内酯前药，通过非酶和羧酸酯酶介导的过程在血浆、肝脏和肠道黏膜中转化为活性代谢物辛伐他汀酸。由肝细胞辛伐他汀作为一种非活性内酯前药，通过非酶和羧酸酯酶介导的过程在血浆、肝脏和肠道黏膜中转化为活性代谢物辛伐他汀酸。由肝细胞基底外侧膜上的一种内流转运体。该转运体促进他汀类药物和其他药物以及胆汁酸从门静脉血液进入肝细胞。在一项针对健康志愿者的研究中，SLCO1B1的常见多态性被证明显著影响他汀类药物药代动力学的个体变异。基底外侧膜上的一种内流转运体。该转运体促进他汀类药物和其他药物以及胆汁酸从门静脉血液进入肝细胞。在一项针对健康志愿者的研究中，SLCO1B1的常见多态性被证明显著影响他汀类药物药代动力学的个体变异。纯合子患者血浆中辛伐他汀酸（而非辛伐他汀）的AUC0-增加了2倍或3倍以上基因型分别与TC杂合子或TT纯合子基因型相比，后一种基因型中辛伐他汀酸通过OATP1B1进入肝细胞。携带的患者血浆辛伐他汀酸浓度升高变异等位基因可能通过抑制肝细胞中还原酶，导致细胞内辛伐他汀酸的降低，从而增加全身不良反应的风险和降低降胆固醇效率。