不适当的细胞-细胞融合可能导致了癌症的进展

作者：李东 北京市朝阳区团结湖社区卫生服务中心

迄今为止，癌症干细胞样细胞已经在乳腺和中枢神经系统肿瘤中被发现目前尚不清楚癌症干细胞是否来自于真正的组织来源的干细胞、骨髓干细胞，还是经历了去分化或转分化过程的成熟细胞。目前还不完全清楚癌症干细胞是否代表一个或多个表型。
微环境的参与，有许多新的研究表明，组织特异性干细胞的发展限制是由微环境和宿主细胞在特定条件下，如组织损伤或感染，可能提供特定的信号来抵消这些限制30日，在许多实验中，神经干细胞已经从小鼠的中枢神经系统中分离出来，并用β-半乳糖苷酶或绿色荧光蛋白（GFP）标记，使它们易于与其他类型的细胞一起追踪。有趣的用成肌细胞或胚状体（由胚胎干细胞产生）培养的标记干细胞分化为β-半乳糖苷酶标记或GFP标记的肌细胞。这些发现表明，组织特异性干细胞具有显著的可塑性，可受到组织微环境的调节。
此外，骨髓来源的干细胞在体内和体外都表现出显著的可塑性，因为它们可以移植并分化成许多不同的器官特异性细胞。例如，在胰腺胰岛素瘤的小鼠模型中，骨髓细胞已被证明可促进肿瘤间质中的肌成纤维细胞和成纤维细胞群体。骨髓来源的干细胞也可以形成小鼠肿瘤中肿瘤内皮的重要组成部分，此外，最近的研究表明，炎症细胞也可以通过产生刺激生长的蛋白和对dna损伤的化学物质来促进肿瘤，从而触发致癌突变。霍顿和他的同事通过对小鼠的研究发现，幽门螺杆菌感染会导致骨髓干细胞的流入，这可能反映了一个试图修复上皮细胞内衬的生理过程。有趣的是，这些访问的细胞，而不是胃上皮细胞，导致了胃癌。在这些实验中没有观察到细胞融合的证据，因为未见双核细胞。此外，流式细胞仪DNA测量显示DNA含量没有差异，移植了雄性转基因骨髓的雌性小鼠显示有一条X和Y染色体。然而，胃上皮细胞和骨髓干细胞之间的细胞融合，这可能是一个罕见的事件，可能在减少分裂后产生一个合核体（一个单核细胞），其中两条X染色体中的一条可能已经丢失。然而，Houghton等人的研究结果表明，对癌症干细胞的启动有强烈的环境贡献。
体外实验表明，分化后的细胞也能导致癌症。例如，表皮生长因子受体（EGFR）通路的激活和INK4A（也称为p16）和ARF（也称为p19）肿瘤抑制功能的缺失在体内引发了常见的高级别胶质瘤表型，均来自神经干细胞和分化的星形胶质细胞。因此，分化的细胞和未成熟的前体细胞都有可能在一定的条件下可以去分化为癌症干细胞。癌症干细胞和细胞融合体细胞干细胞的可塑性受到了挑战，研究表明转分化可能是由干细胞和预先存在的分化细胞之间的细胞融合引起的。循环造血干细胞（hsc）已被证明在体外和体内与几种细胞类型融合
细胞在发育、组织再生和癌细胞融合过程中的细胞融合是从酵母到人类的生物发育和生理的基础。细胞-细胞融合在发育和疾病过程中的重要性在于其参与许多生物过程，包括受精（精子和卵子融合）、肌肉发育（单核成肌细胞融合形成多核肌纤维）、骨（巨噬细胞分化和融合形成破骨细胞）、胎盘（滋养细胞融合在母胎界面形成合胞滋养细胞）和免疫反应（巨噬细胞融合形成巨细胞）肝、肌肉、骨骼和软骨等组织在损伤后能够再生。再生可能涉及干细胞的增殖和分化，这些干细胞驻留在或迁移到损伤组织中，以响应损伤诱导的应激信号。然而，细胞-细胞融合已经成为干细胞组织再生的一种意想不到的机制。循环造血干细胞已被证明可以与各种靶细胞融合，包括肝细胞、心肌细胞、浦肯野细胞和少突胶质细胞，因此具有一个修饰的基因表达谱。越来越多的证据表明，不适当的细胞-细胞融合可能导致了癌症的进展。许多肿瘤细胞类型是融合性的，肿瘤细胞之间或致瘤细胞和正常细胞之间的混杂融合可以赋予杂交细胞新的特性，如更高的增殖率、转移能力和对凋亡信号的耐药性，包括化疗药物。进一步的证据表明，肿瘤相关的巨噬细胞通过其高融合潜能，可能在肿瘤细胞-细胞融合事件中发挥重要作用。人们很容易推测，在高度融合的环境中，被突变细胞吸引的干细胞本身可能成为细胞-细胞融合事件的伙伴，这可能导致基因重编程和癌症干细胞的产生。